濕法造粒是口服固體制劑生產(chǎn)經(jīng)常采用的加工工藝，目標(biāo)是將通常細(xì)而粘的活性成分和輔料加工成更均勻、自由流動的顆粒，方便下游加工。 具有理想特性的顆?？梢杂行Ц纳萍庸ば阅?，包括提高生產(chǎn)量，賦予片劑所需的關(guān)鍵屬性等。但是，這意味著濕法造粒制成的粒子通常只是半成品，而非最終產(chǎn)品，從而產(chǎn)生了一個問題，即：如何控制造粒工藝，獲得最終能生產(chǎn)出良好片劑的粒子？在第一種情況下，有必要確定潮濕顆?？蓽y定的參數(shù)，以便用來量化粒子屬性的差異。

     本文描述了全球粉末表征技術(shù)領(lǐng)先企業(yè)富瑞曼科技和制藥加工解決方案主要供應(yīng)商GEA Group（基伊埃集團）公司雙方進行的聯(lián)合實驗研究。本實驗采用了基伊埃的ConsiGma? 1連續(xù)高剪切濕法造粒及干燥系統(tǒng)，用于造粒，并運用富瑞曼科技的FT4粉末流變儀?進行動態(tài)粉體測試。所獲得的結(jié)果顯示了如何根據(jù)動態(tài)測定潮濕顆粒的結(jié)果，來預(yù)測成品片劑的屬性。研究結(jié)果突出表明，動態(tài)粉體測試作為一種有價值的工具，可用于加速優(yōu)化濕法造粒工藝、改善對加工的認(rèn)識和控制，并對連續(xù)加工方法的開發(fā)提供支持。

濕法造粒的目的和挑戰(zhàn)

    濕法造粒通常用來改善壓片混合工藝的特性，使得粒子在壓片過程中擁有優(yōu)化的加工屬性，賦予片劑所需的優(yōu)點。目的是形成均勻的顆粒，提高壓片產(chǎn)量，并使片劑擁有所需的關(guān)鍵品質(zhì)屬性，如重量、硬度以及崩解性能等。

    在濕法造粒時，配混料的活性成分、輔料組份和水混合在一起，形成均勻的顆粒。然后，這些均聚體或者粒子得到干燥、研磨、潤滑等進一步加工，形成壓片機所需的理想喂入材料。這些喂入材料的特性可以通過調(diào)節(jié)各種加工參數(shù)，包括水的含量、粉末喂入速度、螺桿速度等有可能產(chǎn)生影響的造粒等環(huán)節(jié)來進行控制。通過調(diào)節(jié)一個或者更多的變量，調(diào)節(jié)粒子屬性，確保粒子在壓片機中處于理想的性能狀態(tài)。

    但是，要生產(chǎn)出具有規(guī)定屬性的粒子，需要認(rèn)識這些關(guān)鍵的加工參數(shù)會對粒子產(chǎn)生何種影響，同時還必須認(rèn)識粒子屬性和最終片劑之間的關(guān)系。通過以下實驗，可以看出動態(tài)粉末測試將如何幫助實現(xiàn)這些目標(biāo)。

動態(tài)粉末測試概述

    動態(tài)粉末測試是對運動中的粉體而非靜態(tài)粉體進行測量， 并直接測定了松體的流動特性，這有助于在非常接近真實加工環(huán)境的狀態(tài)下對粉體進行表征。可以測得經(jīng)混合、處于低應(yīng)力狀態(tài)、充氣甚至呈流體狀態(tài)下粉體樣本的動態(tài)特性，以精確模擬加工環(huán)境，獲得給定工藝條件下直接相關(guān)的數(shù)據(jù)。

    當(dāng)?shù)镀刂?guī)定路徑旋轉(zhuǎn)通過粉體樣本時，測量作用于刀片上的扭矩及力，以衡量動態(tài)粉末特性。當(dāng)?shù)镀蛳麓┻^樣本時，測得基本流動能（BFE）。它反映了粉體穿過擠出機或喂料機時，在受力狀態(tài)下的流動特性。比能（SE）測量的則是刀片向上運動時粉體的特性，直接反映了低壓環(huán)境下，如粉體在重力狀態(tài)下自由流經(jīng)模具時的行為特征。

加工參數(shù)對濕法造粒粒子特性影響的研究

    富瑞曼科技和基伊埃集團進行了一項研究，用以確定濕法造粒粒子的動態(tài)流動特性是否與片劑的硬度的特性相關(guān)。通常情況下，片劑硬度對片劑質(zhì)量起關(guān)鍵作用。試驗采用了基于ConsiGma 25連續(xù)高剪切粒子和干燥原理的實驗室設(shè)備ConsiGma1。 這套系統(tǒng)包含具有專利的連續(xù)高剪切造粒及干燥機，可以加工幾十克至五公斤、甚至更多的樣本。 在該系統(tǒng)上進行的研究有利于促進高效的產(chǎn)品和工藝開發(fā)，系統(tǒng)停留時間少于30秒。用ConsiGma1生產(chǎn)的潮濕、干燥的粒子由FT4粉體流變儀進行了表征。

    實驗項目的第一階段，對不同造粒條件，如不同含水率、粉體喂入速度和造粒機螺桿速度等狀態(tài)下的粒子屬性進行了評估測試，測試的是基于乙酰氨基酚（APAP）及磷酸氫鈣(磷酸二鈣)這兩種粉體配方的模型。系統(tǒng)地改變了加工參數(shù)，并測量了所得到的潮濕粒子的BFE。圖2顯示的是以不同螺桿速率生產(chǎn)出來的APAP配方粒子的BFE隨含水量變化的關(guān)系。

    收集到的APAP配方數(shù)據(jù)顯示，如果螺桿速度保持不變，則隨著含水量增加，BFE也升高。當(dāng)含水率相同時，低螺桿速度同時會產(chǎn)生高BFE的粒子。兩種趨勢都會出現(xiàn)，因為高含水量、低螺桿速度，造成喂料多，可能生產(chǎn)出更大、密度更高、粘結(jié)性更強、對刀片運動阻力相對更高的粒子。數(shù)據(jù)同樣顯示，當(dāng)含水率為11%、 螺桿速度為600rpm時，所生產(chǎn)的粒子的BFE與采用螺桿速度為450rpm、含水率為8%的粒子的BFE相當(dāng)。這項發(fā)現(xiàn)非常重要，因為它表示，具有相似特性的粒子可以采用不同加工條件獲得。

    圖3顯示，含水量和螺桿速度分別保持15%和 600rpm不變，當(dāng)干燥粉末喂入造粒機的速度降低時，DCP配方制成的粒子的BFE顯著增加。

    其它數(shù)據(jù)表明，可以通過降低喂入速率，以更低的含水率得到相同BFE的粒子。如，含水15%、螺桿速度約為 18kg/小時的粒子的特性與含水25%、喂入速度為25kg/小時的粒子相近。結(jié)合APAP配混料的研究，結(jié)果顯示，可以通過加工條件的不同組合來得到具有相同特性的特定粉體。

    表1列出了，生產(chǎn)具有不同屬性的兩組粒子所采用的不同工藝參數(shù)。條件1和條件2獲得的潮濕顆粒的BFE值約為2200mJ，而條件3和條件4獲得的BFE值約為3200mJ。 在下列加工工藝，包括干燥、研磨、潤滑等階段的每一步都測量了粒子的BFE，以改善加工性能。本研究中所采用的流動助劑是硬脂酸鎂。在所有這些階段，不同組的相對BFE值保持不變，第3、4組的BFE值一直高于1、2。

    圖4模擬了加工過程每一階段的粒子流動特性。條件3和4顯示，干燥后的BFE值有所上升，因為，與條件1和2狀態(tài)下的粒子相比，條件3和4狀態(tài)下的粒子相對尺寸大、密度高、機械強度高。 研磨后，盡管粒子密度、形狀和韌度差異依然存在，但尺寸更為接近。這也使得BFE的觀察結(jié)果顯得有理可據(jù)。這些差別在潤滑后保持不變，狀態(tài)1、2和3、4之間的差別明顯。

    這些結(jié)果清楚表明，可以在各種不同的加工條件下，加工出用BFE衡量的、具有特定流動特性的粒子。這些測試顯示，BFE值可用于濕法造粒加工產(chǎn)品和工藝的開發(fā)， 但同時也會產(chǎn)生問題，即BFE值是否可以進一步用以預(yù)測壓片機內(nèi)的粒子行為，以及，更重要的是，BFE是否可以與片劑關(guān)鍵品質(zhì)屬性直接相關(guān)。

在粒子動態(tài)特性與片劑質(zhì)量之間建立相關(guān)性

    采用相同的工藝參數(shù)，在壓片機中對四批潮濕粒子進行了干燥、研磨、潤滑。然后測量了片劑的硬度。圖5 為片劑硬度與不同階段粒子流動性的關(guān)系。

    結(jié)果顯示，BFE和片劑的硬度與濕態(tài)和干燥的粒子有關(guān)，而且與它們的變化極其有關(guān)。與潮濕粒子和潤滑粒子有關(guān)是比較容易理解的。盡管兩者的相關(guān)性不如它與干燥、研磨過的粒子來得明顯。所觀察到的潤滑過的粒子之間差異性和相關(guān)性差應(yīng)歸因于硬脂酸鎂的整體影響。

    這個數(shù)據(jù)綜合反映了粒子在不同加工階段的流動性（用BFE進行表征）與最終粒子關(guān)鍵質(zhì)量屬性（此處指硬度）之間存在的直接關(guān)系。這意味著，一旦特定的BFE與更理想的片劑硬度相關(guān)，就可用于推動對濕法造粒工藝進行的優(yōu)化。結(jié)果表明，假如潮濕粒子能夠獲得目標(biāo)BFE，最終以硬度衡量的片劑質(zhì)量就可得到保障。這為提高產(chǎn)品和工藝開發(fā)效率，并且，不管是分批還是連續(xù)造粒工藝，都能獲得更好的工藝控制路徑，創(chuàng)造了機會。

面向未來

今天，采用傳統(tǒng)的批次加工方法依然占支配地位，但業(yè)內(nèi)很多人預(yù)期，未來大量的產(chǎn)品會采用連續(xù)加工。本文中，富瑞曼科技和基伊埃集團共同為將這一理想變成現(xiàn)實向前邁進了一大步。文章揭示了通過采用不同的工藝條件，有望獲得特定的片劑屬性，并且指出，動態(tài)粉末特性如流動性與最終產(chǎn)品的特性直接相關(guān)。

本文最初于2014年3月刊登于《醫(yī)藥制造》雜志。

結(jié)束

圖

圖1：FT4粉末流變儀?的基本工作原理。測量刀片（或葉片）在穿過樣本時遭遇的阻力，量化所測量粒子或粉末松體的流動特性。

圖2：為APAP配方制備的粒子的BEF隨著含水量的增加以及螺桿速度的下降而增加。

圖3：為DCP配方制備的粒子的BFE隨著喂入速率的下降而顯著上升。

圖4：在造粒的不同階段BFE變化明顯，但不同組的粒子之間會存在明顯差異。

Figure 5: A strong correlation is found between the BFE of the granules and final tablet hardness

圖5：粒子BFE和最終片劑硬度之間存在很強的關(guān)聯(lián)度

Table 1: Four different processing conditions used to make two distinct groups of granules

表1：兩組明顯不同的粒子采用的4種不同加工條件